Hemophagocytic lymphohistiocytosis의 병태생리와 진단

연세의대 세브란스병원 박정래/송재우

목적 : Hemophagocytic lymphohistiocytosis의 병리생태학적 기전과 진단 기준을 확인한다.

Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)는 과도한 면역계 활성화로 인한 발열, 혈구감소, 간비장종대 및 대식세포 포식작용의 활성화를 보이는 전신적 염증상태를 말한다. 원발성으로 발생하거나 다른 요인에 의해 이차적으로 유발될 수 있다. 원발성 HLH로서 familial erythrophagocytic lymphohistiocytosis는 상염색체 열성 형태로 유전되고 속발성 HLH는 전신 감염이나 면역 결핍, 악성 종양과 동반된다. 두 경우 모두 T 임파구와 대식세포가 과도한 활성을 보여 HLH의 증상과 혈액학적 문제를 일으키며, 치료하지 않을 경우 사망에 이를 수 있다.

[HLH의 임상 양상]

HLH의 임상 양상과 검사 소견은 다음과 같이(Table 1) 세 가지 비정상적 면역계 작용과 관련하여 이해할 수 있다.

[HLH 의 병태생리]

HLH 관련 유전자

유전성 HLH 연관 유전자로 PRF1이 처음 알려 진 후 intracellular granule의 trafficking 및 임파구 활성화와 관련된 UNC13D와 STX11, STXBP2, RAB27A, LYST 그리고 AP3B1도 HLH와 관련이 있다는 사실이 밝혀졌다. 각 유전자와 관련된 질병 및 임상 양상은 Table 2에 정리하였다.

Immune challenge

HLH의 면역학적 발병 기전은 항원제시세포(antigen presenting cell) 주위의 activated unarmed 임파구들이 염증유발 cyotkine을 분비하여 전신의 임파구와 대식세포를 활성화시키는 것이다. 이와 함께 NK 세포와 세포독성 T 세포의 기능이상이 원발성, 속발성 HLH에서 모두 관찰되는데 이를 HLH 진단에 활용할 수 있다. HLH는 면역 기능이상과 활성이 조합된 상태로 이해할 수 있는데(figure 1), 원발성 HLH는 기능이상, 성인에서 발병하는 HLH는 면역활성화가 주요 기전으로 작용한다.

Figure 1. Conceptual framework for mechanisms of HLH

감염, 악성종양, 자가면역질환 등이 HLH와 관련된 면역 유발 요인으로 작용할 수 있으나 이런 질환에서 실제로 HLH가 발생하는 경우는 드물다. HLH와 관련된 유전자의 이상이 속발성 HLH에서 어떠한 역할을 하고 그 비중이 어떤지 확인되지는 않았으나, 영아에서 발생하는 HLH의 경우 대부분 PRF1 이상이 확인되었다. 외부적 요인으로 인한 면역 유발 요인과 HLH 관련 유전자의 상호작용으로 HLH가 발병하는 것으로 생각되고 있다.

감염: HLH은 바이러스, 세균, 진균 그리고 기생충 감염과도 관련되어 있다. 이 중 EBV가 HLH와 관련된 감염 인자로 가장 많이 거론되며, 유전성, 속발성 HLH에서 모두 보고되었다. 특히 면역결핍 환자는 EBV감염으로 인한 HLH 발병 확률이 높다. 성인 HLH환자의 메타 분석 결과 EBV, HIV, CMV가 가장 흔한 관련 바이러스였고 세균 감염은 Mycobacterium tuberculoisis 와 Rickettsia, 기생충 감염은 Leishmania, 진균 감염은 Histoplasma가 가장 흔한 원인이었다.

악성종양: 혈액암은 HLH의 주요 요인인데, 성인 HLH의 45%가 악성 종양과 연관되었으나 소아 HLH에서는 드물다. 악성 종양은 직접 면역 활성을 유발하거나 면역조적기전을 억제하기도 하며, 암 치료 과정에 골수기능장애를 일으킬 수도 있다. 이와 더불어 HLH 관련 유전자들의 이상이 HLH 발병 위험을 증가시킬 수 있기 때문에 malignancy-associated HLH 환자도 유전적 이상에 대한 평가를 시행하는 것이 좋다. 조혈모세포이식도 HLH와 관련되었으며 이는 GVHD 면역반응이 원인으로 생각되고 있다.

[진단기준]

Histiocyte Society는 임상양상과 임상검사 소견을 조합하여 HLH 진단 기준(HLH-2004 trial, Table 3)을 제시하였다. 이 기준은 HLH 환자 감별에 쉽게 적용할 수 있으나, 민감도나 정확도가 아직 확인되지는 않았고, HLH에서 나타날 수 있는 간부전이나 파종성혈관내응고증, 뇌염은 진단 기준에 포함되지 않은 한계점이 있다.

HLH의 진료와 연구에 어려운 점은 아직 이 질환의 정의에 대한 합의점이 도출되지 않았다는 것이다. 또한 질환명 자체로 인해 HLH의 진단을 위해 급성백혈병의 blast와 같이 hemophagocyte를 관찰해야만 된다는 오해 또한 생길 수 있다. HLH에 진단에 있어 hemophagocyte를 확인하는 것 외에도 병적 면역반응 또는 염증반응으로 HLH를 발병시키는 병적 요인을 확인하는 것이 중요하다. 앞으로 HLH 진단기준의 개정은 병적 요인에 따라 중증도와 카테고리를 나누는 방향으로 진행될 것이다.

참고문헌

1. Allen CE, McClain KL, et al. Pathophysiology and epidemiology of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2015;2015:177-82.
2. Sarah Nikiforow and Nancy Berliner. The unique aspects of presentation and diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2015;2015:183-9.
3. Morrell DS, Pepping MA, Scott JP, et al. Cutaneous manifestations of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Arch Dermatol. 2002 Sep. 138(9):1208-12.